Η περιοχή του νομού Πέλλας έχει μεγάλη ιστορική σημασία καθώς εδώ γεννήθηκε ο Μέγας Αλέξανδρος, ένας από τους σπουδαιότερους ηγέτες στην ιστορία. Η Αρχαία Πέλλα, τα ερείπια της οποίας μπορεί να θαυμάσει ο επισκέπτης σήμερα, αποτελούσε για μεγάλο χρονικό διάστημα πρωτεύουσα του μακεδονικού βασιλείου και σπουδαίο διοικητικό και πολιτιστικό κέντρο της περιοχής.

Η κατάκτηση της Πέλλας από τους Ρωμαίους σε συνδυασμό πιθανότατα με έναν καταστροφικό σεισμό, ερήμωσε την αρχαία πόλη και οδήγησε ολόκληρη την περιοχή στην παρακμή. Η ευρύτερη περιοχή του νομού Πέλλας περνάει διαδοχικά υπό βυζαντινή και οθωμανική κυριαρχία μέχρι να απελευθερωθεί από τον ελληνικό στρατό το 1912 με τους Βαλκανικούς Πολέμους και να ενωθεί με την Ελλάδα.