Όπως μαρτυρούν τα αρχαιολογικά ευρήματα, η περιοχή της Δράμας κατοικείται ήδη από την προϊστορική εποχή. Απόδειξη γι αυτό αποτελούν μεταξύ άλλων τα ίχνη οικισμού, γνωστού ως «Αρκαδικού», που χρονολογείται στην 6η π.Χ. χιλιετία, κοντά στο πάρκο Αγίας Βαρβάρας.

Ελάχιστα είναι γνωστά για την ιστορία της περιοχής κατά την αρχαιότητα, ενώ κατά τα ρωμαϊκά χρόνια η πόλη της Δράμας αναφέρεται ως «Daravescos». Κατά τη βυζαντινή εποχή η Δράμα θα αποκτήσει μεγαλύτερη σημασία και θα οχυρωθεί, όμως από αυτή την οχύρωση δεν σώζονται παρά ελάχιστα διάσπαρτα τμήματα.

Η Δράμα μαζί με την υπόλοιπη περιοχή θα πέσει στα χέρια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας το 1383 και θα παραμείνει υπό τουρκική κατοχή μέχρι τους Βαλκανικούς Πολέμους όταν και θα απελευθερωθεί από τον ελληνικό στρατό και θα ενωθεί με την Ελλάδα.

Τόσο κατά τον Πρώτο όσο και κατά τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, οι Βούλγαροι θα προσπαθήσουν (με τη γερμανική υποστήριξη) να προσαρτήσουν τη Δράμα, όμως τελικά οι προσπάθειές τους θα αποτύχουν.