Η περιοχή της Ηπείρου εμφανίζει στοιχεία κατοίκησης ήδη από την παλαιολιθική εποχή.
Περίπου το 1300 π.Χ. στην περιοχή του νομού Ιωαννίνων εμφανίζονται και κυριαρχούν οι Μολοσσοί. Οι Μολοσσοί, ένας δυνατός λαός με επεκτατικές βλέψεις αποκτούν συγγενικές σχέσεις με το βασίλειο των Μακεδόνων παντρεύοντας την κόρη του βασιλιά τους, την Ολυμπιάδα, με τον Φίλιππο Β’, βασιλιά των Μακεδόνων. Καρπός αυτού του γάμου είναι ο Μέγας Αλέξανδρος, ένας από τους μεγαλύτερους ηγέτες που γνώρισε ο κόσμος.
Ξεχωριστό ρόλο στην ιστορία της περιοχής διαδραματίζει και ο βασιλιάς των Μολοσσών, Πύρρος. Αυτός το 295 π.Χ. συνενώνει όλους τους κατοίκους της Ηπείρου και εκστρατεύει προς την Ιταλία προσπαθώντας να επεκτείνει το βασίλειό του προς τη Δύση. Ο Πύρρος πετυχαίνει μια σειρά από νίκες, όμως οι απώλειες στο στρατό του είναι τόσο μεγάλες που μοιάζουν με ήττες και αναγκάζεται να υποχωρήσει. Κάθε τέτοια νίκη στην ιστορία πλέον αποκαλείται «Πύρρειος Νίκη».
Το 168 π.Χ. ολόκληρη η Ήπειρος καταλαμβάνεται από τους Ρωμαίους και πληρώνει ακριβά την υποστήριξή της στους Μακεδόνες. Πολλές πόλεις καταστρέφονται, και οι κάτοικοι πωλούνται σαν δούλοι. Κατά τα βυζαντινά χρόνια η περιοχή οχυρώνεται, ιδρύεται η πόλη των Ιωαννίνων που μετά την Άρτα ήταν η σημαντικότερη πόλη στο Δεσποτάτο της Ηπείρου.
Η περιοχή καταφέρνει να εξασφαλίσει μια σειρά από οικονομικά και άλλα προνόμια από την Οθωμανική αυτοκρατορία και έτσι γνωρίζει μεγάλη ανάπτυξη στον τομέα του εμπορίου αλλά και της αργυροχρυσοχοΐας. Ιδιαίτερα τον 17ο και 18ο αιώνα σημειώνεται και μεγάλη πνευματική ανάπτυξη που περιγράφεται με τη λαϊκή ρήση «Γιάννενα, πρώτα στα άρματα στα γρόσια και στα γράμματα».
Με τους Βαλκανικούς Πολέμους το 1921-13 απελευθερώνεται η περιοχή του νομού Ιωαννίνων και ενώνεται με την υπόλοιπη Ελλάδα. Κατά το Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο στην περιοχή γίνονται σφοδρές μάχες τόσο με τα ιταλικά όσο και με τα γερμανικά στρατεύματα. Σαν να μην έφταναν αυτά, ακολουθεί ο ελληνικός εμφύλιος πόλεμος που δημιουργεί μεταξύ άλλων και μεγάλο οικονομικό πρόβλημα στην περιοχή με αποτέλεσμα πολλοί κάτοικοι να αναγκαστούν να μεταναστεύσουν.
