Η Σκόπελος κατοικείται από την αρχαιότητα, όταν και έφερε το όνομά Πεπάρηθος. Σύμφωνα με τη μυθολογία, ο Πεπάρηθος και ο Στάφυλος ήταν δύο από τα παιδιά που έκανε ο θεός Διόνυσος με την Αριάδνη και αποτέλεσαν τους πρώτους οικιστές του νησιού.

Αν και πρόκειται για μύθο, μια αρχαιολογική ανασκαφή το 1936 στον όρμο του Στάφυλου αποκάλυψε βασιλικό τάφο με ξίφος που διέθετε χρυσή λαβή. Ο τάφος αποδόθηκε στον μυθικό ήρωα Στάφυλο, ενώ το ξίφος μεταφέρθηκε στο αρχαιολογικό μουσείο στην Αθήνα.

Η πόλη Πεπάρηθος αποτελεί από τον 7ο αιώνα π.Χ. την πρωτεύουσα του νησιού και ήταν πολύ γνωστή για τον περίφημο πεπαρήθιο οίνο (άλλη μια σύνδεση με τον μυθικό ιδρυτή της – γιό του Διονύσου). ¨όπως απέδειξαν οι ανασκαφές, στην περιοχή λειτουργούσε και Ασκληπιείο. Κατά τα ρωμαϊκά χρόνια εμφανίζεται για πρώτη φορά το όνομα Σκόπελος, που αρκετοί το αποδίδουν στα πολλά βράχια που βρίσκονται γύρω από το νησί.

Χάρη στον Άγιο Ρηγίνο που έζησε και δολοφονήθηκε εδώ, η Σκόπελος από νωρίς στράφηκε στο Χριστιανισμό. Μετά την πρώτη άλωση της Πόλης (1204) οι Ενετοί θα κατακτήσουν τη Σκόπελο και με μια μικρή βυζαντινή παρένθεση θα τη διατηρήσουν έως το 1538. Τότε ο διαβόητος Μπαρμπαρόσα θα την καταστρέψει, όπως έκανε με πάρα πολλά νησιά, και η Σκόπελος θα περάσει στα χέρια των Οθωμανών μέχρι την Ελληνική Επανάσταση το 1821. Η Σκόπελος, όπως και η υπόλοιπες Σποράδες αποτέλεσαν από την πρώτη στιγμή τμήμα του νεοσύστατου ελληνικού κράτους.