Η μυθολογία θέλει τον ήρωα Περσέα να μεγαλώνει στη Σέριφο και να εξοντώνει τη Μέδουσα, της οποίας το βλέμμα μαρμάρωνε τους εχθρούς, κατ εντολή του βασιλιά του νησιού, Πολυδέκτη.
Επιστρέφοντας στη Σέριφο ο Περσέας βρίσκει τη μητέρα του να έχει καταφύγει σε ναό για να σωθεί από τον Πολυδέκτη και χρησιμοποιώντας το κομμένο κεφάλι της Μέδουσας τον εξοντώνει.
Με βάση τα πραγματικά στοιχεία η Σέριφος κατοικείται ήδη τουλάχιστον από τα προϊστορικά χρόνια, με τους πρώτους κατοίκους να εκμεταλλεύονται τον ορυκτό της πλούτο. Την κλασική εποχή η Σέριφος μετέχει στην Αμφικτιονία της Δήλου και αργότερα στην Αθηναϊκή Συμμαχία. Στη συνέχεια θα την κατακτήσουν οι Μακεδόνες και το 146 π.Χ. θα περάσει στα χέρια των Ρωμαίων. Από αυτά τα χρόνια δεν σώζονται πολλά πράγματα, κάποια ευρήματα όμως εκτίθενται στο Αρχαιολογικό Μουσείο Σερίφου.
Περνώντας στα χέρια της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας το νησί θα μετατραπεί σε τόπο εξορίας και ουσιαστικά θα παρακμάσει. Η μεγάλη αλλαγή έρχεται το 1204 όταν θα περάσει στα χέρια των Ενετών. Η επαναλειτουργία των μεταλλείων θα δώσει οικονομική ώθηση και ανάπτυξη στη Σέριφο, η οποία θα κρατήσει ως το 1537 όταν ο διαβόητος Μπαρμπαρόσα θα την κυριεύσει για λογαριασμό της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας μαζί με τις υπόλοιπες Κυκλάδες.
Στα χέρια των Τούρκων το νησί θα ξαναπέσει σε παρακμή αφού τα μεταλλεία κλείνουν, ενώ οι πειρατικές επιδρομές συνεχίζονται με αμείωτη ένταση. Με το ξέσπασμα της Ελληνικής Επανάστασης το 1821, ξεσηκώνεται και η Σέριφος η οποία θα αποτελέσει από την πρώτη στιγμή τμήμα του νεοσύστατου ελληνικού κράτος.
Μελανή σελίδα της σύγχρονης ιστορία του νησιού είναι η απεργία στα μεταλλεία το 1916 που έμεινε γνωστή ως Εξέγερση της Σερίφου. Οι εργάτες των μεταλλείων ζητούσαν αύξηση ημερομισθίων και καλύτερες συνθήκες εργασίας και για να τα αποκτήσουν παρεμπόδιζαν το φόρτωμα των μεταλλευμάτων. Ο ιδιοκτήτης των μεταλλείων Γρόμαν ήταν ανυποχώρητος και ζήτησε τη συνδρομή της χωροφυλακής. Οι χωροφύλακες έφτασαν στο σημείο και μετά από αντεγκλήσεις άνοιξαν πυρ σκοτώνοντας επιτόπου 4 απεργούς. Οι υπόλοιποι αντεπιτέθηκαν και σκότωσαν αρκετούς χωροφύλακες.
Τελικά η οκτάωρη εργασία εφαρμόστηκε στα μεταλλεία το 1925. Στο μεγάλο λιβάδι υπάρχει ηρώο στη μνήμη των 4 νεκρών εργατών.
