Ως πρώτοι κάτοικοι του νησιού θεωρούνται οι αρχαίοι Δρύοπες με βασιλιά τους τον Κύθνο, από τον οποίο παίρνει και το όνομά του το νησί. Στο πέρασμα των χρόνων θα αποκτήσει και άλλα ονόματα όπως Δρυοπίς, Οφιούσα και Θήραμνα ενώ το πιο γνωστό είναι το «Θερμιά», από τις θερμές ιαματικές πηγές του νησιού, που μέχρι σήμερα το χρησιμοποιούν οι κάτοικοι της Κύθνου. Κατά την Τουρκοκρατία, οι Τούρκοι αποκαλούν την Κύθνο «Χαμάμ αντασί» που σημαίνει νησί με λουτρά.

Η αρχαιολογική σκαπάνη στην Κύθνο αποκάλυψε έναν από τους αρχαιότερους οικισμούς στις Κυκλάδες, στη θέση Μαρουλάς, που χρονολογείται στη Μεσολιθική Εποχή.

Η Κύθνος κατά την αρχαιότητα φαίνεται να είναι μια ισχυρή πόλη-κράτος, όπως αποκαλύπτουν και τα αρχαιολογικά ευρήματα στη θέση Βρυόκαστρο. Μάλιστα συμμετείχε με μια τριήρη στον πόλεμο εναντίον των Περσών.

Η Κύθνος ακολουθεί την ιστορική μοίρα των υπολοίπων Κυκλάδων περνώντας διαδοχικά στην κυριαρχία των Ρωμαίων, των Βυζαντινών, των Φράγκων και των Τούρκων. Η επιδρομή του διαβόητου Μπαρμπαρόσα το 1537 προκαλεί μεγάλη καταστροφή στο νησί και οδηγεί τη μεταφορά της πρωτεύουσας από το Κάστρο της Ωριάς στη Μεσαριά, τη σημερινή Χώρα της Κύθνου.

Από το 1832 μαζί με τις υπόλοιπες Κυκλάδες, η Κύθνος αποτελεί τμήμα του νεοσύστατου ελληνικού κράτους, ενώ θα τραβήξει πάνω της την προσοχή ξανά το 1862, με τα «Κυθνιακά» μια αποτυχημένη απόπειρα εξέγερσης εναντίον του βασιλιά Όθωνα.