Οι αρχαιολογικές έρευνες δείχνουν ότι η περιοχή του Λασιθίου κατοικείται ήδη από τη Νεολιθική εποχή. Σύμφωνα με την ελληνική μυθολογία το Λασίθι μπορεί να αποκαλείται γενέτειρα του Δία, του κορυφαίου ανάμεσα στους 12 θεούς του Ολύμπου καθώς η μητέρα του Ρέα για να τον γεννήσει κατέφυγε στο Δικταίο Άντρο.

Κατά τη Μινωική Περίοδο το Λασίθι όπως και η υπόλοιπη Κρήτη γνωρίζει μεγάλη ακμή. Πολύ σημαντική πόλη της εποχής είναι η Ζάκρος, όπου και βρισκόταν το τέταρτο μεγαλύτερο σε μέγεθος ανάκτορο σε όλο το νησί. Από το 1450 π.Χ. και ύστερα αρχίζει η παρακμή του Μινωικού πολιτισμού, με τους Δωριείς να εισβάλουν στην περιοχή και να ιδρύουν νέες πόλεις όπως η Λατώ.

Με το πέρασμα των χρόνων η Κρήτη θα γνωρίσει νέους κατακτητές στα πρόσωπα των ρωμαίων, των Αράβων και των Βυζαντινών ώσπου το 1204 ολόκληρο το νησί και φυσικά και το Λασίθι θα περάσει στα χέρια των Ενετών. Αυτοί για να διαφυλάξουν τη νέα τους κτίση θα φτιάξουν μια σειρά από φρούρια όπως το Φρούριο Καζάρμα ενώ θα οχυρώσουν εξαιρετικά και τη Σπιναλόγκα. Ειδικά η Σπιναλόγκα θα παραμείνει σε ενετικά χέρια μέχρι το 1715 ενώ το υπόλοιπο νησί έχει παραδοθεί στους Τούρκους από το 1669.

Η Τουρκοκρατία αποτέλεσε μια δύσκολη περίοδο για το Λασίθι όπως και για την υπόλοιπη Κρήτη. Έτσι με το ξέσπασμα της Ελληνικής Επανάστασης του 1821, ξεσηκώνεται και η Κρήτη με το Λασίθι να πληρώνει μεγάλο τίμημα με τη σφαγή στο Σπήλαιο Μιλάτου. Ακολουθούν νέες εξεγέρσεις καθ’ όλο τον 19ο αιώνα μέχρι που το 1897 η Κρήτη αναγνωρίζεται ως αυτόνομη πολιτεία από τον Σουλτάνο, ενώ το 1912 έρχεται η πολυπόθητη ένωση με την υπόλοιπη Ελλάδα.