Η ιστορική πορεία της Χάλκης είναι συνυφασμένη με τη Ρόδο. Τα λίγα στοιχεία που υπάρχουν εμφανίζουν τη Χάλκη για μεγάλα χρονικά διαστήματα υποτελή στην Κάμειρο, ακολουθώντας την ακμή και την παρακμή αυτής και της Ρόδου.

Τον 14ο αιώνα οι Ιωαννίτες Ιππότες που ελέγχουν τη Ρόδο και τη γύρω περιοχή παραχωρούν τη Χάλκη ως φέουδο στην οικογένεια Assanti. Εκείνη την εποχή χτίζεται και το κάστρο του νησιού, πάνω στα ερείπια της αρχαίας ακρόπολης. Το κάστρο χρησιμοποιούσαν για καταφύγιο οι κάτοικοι του νησιού κατά τη διάρκεια των αρκετά συχνών πειρατικών και άλλων επιδρομών.

Στις αρχές του 16ου αιώνα η Χάλκη μαζί με την υπόλοιπη περιοχή βρίσκεται υπό Οθωμανική κυριαρχία, απολαμβάνοντας αρκετά προνόμια που της επιτρέπουν να επιβιώνει με το εμπόριο. Τη μεγάλη της οικονομική αλλά και πνευματική ακμή όμως η Χάλκη θα τη γνωρίσει χάρη και στη σπογγαλιεία, όπως και άλλα νησιά σαν την Κάλυμνο και τη Σύμη.

Η Χάλκη συμμετέχει στην ελληνική επανάσταση το 1821, όμως παραμένει υπό τουρκικό έλεγχο μέχρι το 1912 οπότε και την καταλαμβάνουν οι Ιταλοί. Το 1948 απελευθερώνεται μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα και από τότε αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της Ελλάδας.