Η Σύμη κατοικείται πιθανότατα από την προϊστορική εποχή, με τους πρώτους κατοίκους να είναι μάλλον Κάρες και Φοίνικες.

Ο Όμηρος αναφέρει στην Ιλιάδα ότι η Σύμη συμμετείχε στον Τρωικό Πόλεμο με τρία πλοία και επικεφαλής το βασιλιά της, τον Νηρέα.

Η ιστορική πορεία της Σύμης είναι αντίστοιχη με αυτή των υπολοίπων Δωδεκανήσων. Το νησί θα βρεθεί διαδοχικά υπό Ρωμαϊκή και Βυζαντινή κατοχή, ενώ στις αρχές του 14ου αιώνα θα περάσει στα χέρια των Ιωαννιτών Ιπποτών. Το 1460 η Σύμη θα καταφέρει να αποκρούσει τους Τούρκους που θέλησαν να την καταλάβουν, κάτι που τελικά η Οθωμανική Αυτοκρατορία θα πετύχει το 1522. Οι κάτοικοι της Σύμης θα σπεύσουν να δηλώσουν υποταγή στο Σουλτάνο, εξασφαλίζοντας με αυτόν τον τρόπο σημαντικά προνόμια. Εκείνα τα χρόνια αναπτύσσονται και τα δύο στοιχεία που θα φέρουν μεγάλη ακμή στο νησί, η ναυτιλία (με την ναυπήγηση πλοίων) και η σπογγαλιεία. Μέχρι και τις αρχές του 20ου αιώνα η Σύμη διαθέτει έναν τεράστιο σπογγαλιευτικό στόλο που «οργώνει» τη Μεσόγειο και φέρνει χρήματα στο νησί. Απόρροια αυτής της δραστηριότητας είναι τα εντυπωσιακά αρχοντικά και τα καπετανόσπιτα του νησιού.

Το 1912 τη Σύμη την καταλαμβάνουν οι Ιταλοί. Αυτό το γεγονός μαζί με την έλευση των ατμόπλοιων και την παρακμή της σπογγαλιείας θα οδηγήσει το νησί σε μαρασμό και τους κατοίκους σε μαζική μετανάστευση.

Το 1948 η Σύμη, μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, θα ενωθεί επιτέλους με την Ελλάδα.