Η Νίσυρος λόγω της γεωλογικής ιδιαιτερότητάς της έχει εξέχουσα θέση στη μυθολογία των αρχαίων Ελλήνων. Σύμφωνα με αυτή η Νίσυρος δημιουργήθηκε κατά τη διάρκεια της Γιγαντομαχίας. Τότε η Γή έστρεψε τους Γίγαντες κατά των Ολύμπιων θεών, όμως εκείνοι τους απέκρουσαν με ευκολία και τους κυνήγησαν. Ο θεός της θάλασσας, ο Ποσειδώνας, ανέλαβε να εξοντώσει τον γίγαντα Πολυβώτη. Σύμφωνα με τον μύθο τον πρόλαβε κοντά στην Κω και, αφού απέσπασε με την τρίαινά του ένα κομμάτι του νησιού, τον καταπλάκωσε. Έτσι δημιουργήθηκε κατά τους αρχαίους η Νίσυρος.

Πρώτοι κάτοικοι του νησιού φέρονται οι Πελασγοί και οι Κάρες.Την εποχή των περσικών πολέμων η Νίσυρος ανήκει στο βασίλειο της Αλικαρνασσού μαζί με την Κω και την Κάλυμνο. Αργότερα θα συμπεριληφθεί στη Ροδιακή Πολιτεία, ενώ στη συνέχεια από το νησί θα περάσουν Βυζαντινοί, Ενετοί, Ιωαννίτες Ιππότες για να περάσει στα χέρια των Τούρκων το 1522. Το 1821 η Νίσυρος όπως και τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα υψώνει τη σημαία της επανάστασης, όμως δεν θα κατορθώσει να ενσωματωθεί στο νεοσύστατο ελληνικό κράτος και θα παραμείνει υπό τουρκική κατοχή. Το 1912 Ιταλοί καταλαμβάνουν το νησί και θα το κρατήσουν μέχρι τον Β’ Παγκόσμιο πόλεμο. Από το 1948 η Νίσυρος μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα ενσωματώνονται οριστικά και αμετάκλητα στην Ελλάδα.