Η Λέρος με βάση τα ευρήματα φαίνεται ότι κατοικείται ήδη από τη νεολιθική εποχή. Γενικά η ιστορία της Λέρου δεν διαφέρει πολύ από αυτή της υπόλοιπης περιοχής. Η Λέρος θα βρεθεί διαδοχικά υπό Μακεδονική, Ρωμαϊκή και Βυζαντινή κατοχή, ενώ από τις αρχές του 14ου αιώνα το νησί εξουσιάζει το Τάγμα των Ιωαννιτών Ιπποτών. Αυτοί θα βελτιώσουν τις οχυρώσεις στο ήδη υπάρχον Κάστρο Παντελίου και θα αποκρούσουν κάθε εισβολή διατηρώντας την κατοχή του νησιού για σχεδόν δύο αιώνες.

Το 1522 μετά από συνθήκη που ακολούθησε την πολιορκία της Ρόδου η Λέρος θα περάσει στα χέρια της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας στα οποία θα παραμείνει και μετά την Ελληνική Επανάσταση του 1821 παρότι είχε απελευθερωθεί, όπως ορίστηκε στο Πρωτόκολλο του Λονδίνου του 1830. Το 1912 οι Ιταλοί θα καταλάβουν τη Λέρο και παρόλη την προσπάθεια των κατοίκων να πετύχουν την ένωση με την Ελλάδα αυτή δεν θα επιτευχθεί. Οι Ιταλοί θα κρατήσουν το νησί και θα επιχειρήσουν να το μετατρέψουν ναυτική βάση, χτίζοντας μια νέα πόλη το Porto Lago (σημερινό Λακκί) και πραγματοποιώντας σημαντικά έργα οχύρωσης και υποδομών σε ολόκληρο το νησί.

Η Λέρος θα παραμείνει υπό ιταλική κατοχή μέχρι το 1948 όταν και, μαζί με τα υπόλοιπα Δωδεκάνησα, θα αποτελέσει οριστικά και αμετάκλητα τμήμα του ελληνικού κράτους. Το 1957 δημιουργείται στο νησί ψυχιατρείο, το οποίο σταδιακά θα γεμίσει με ασθενείς από όλη την Ελλάδα και θα χαρακτηρίζει το νησί για χρόνια.