Σύμφωνα με τα ευρήματα το Καστελλόριζο κατοικείται από τη νεολιθική εποχή. Πρώτοι άποικοι του είναι οι Δωριείς που του δίνουν και το παλαιότερο όνομά του: Μεγίστη.

Κατά την αρχαιότητα το νησί ανήκει διοικητικά στη Ρόδο και ακολουθεί τη δική της ιστορική πορεία. Μετά το θάνατο του Μεγάλου Αλεξάνδρου, όλα τα νησιά του Αιγαίου περνούν στον έλεγχο του Πτολεμαίου και στη συνέχεια τη Μεγίστη την καταλαμβάνουν οι Ρωμαίοι. Μετά τη διάσπαση του Ρωμαϊκού Κράτους, το νησί ενσωματώνεται στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία.

Στις αρχές του 14ου αιώνα το νησί καταλαμβάνουν οι Ιωαννίτες Ιππότες. Αυτοί χτίζουν μεγάλο κάστρο πάνω στον κόκκινο βράχο του νησιού, από το οποίο «κόκκινο κάστρο» (castello rosso) προκύπτει και η νεότερη ονομασία του: Καστελλόριζο.

Στους επόμενους αιώνες το Καστελλόριζο θα περάσει από διάφορα χέρια κατακτητών, δίχως οι κάτοικοι να απολέσουν την ελληνικότητά τους. Αιγύπτιοι, Καταλανοί, Ισπανοί, Ενετοί και Τούρκοι είναι μερικοί μόνο από όσους κατέλαβαν το νησί. Χάρη στα προνόμια που αποκομίζει από την Οθωμανική αυτοκρατορία, το Καστελλόριζο αναπτύσσει μεγάλο εμπορικό στόλο και γνωρίζει μεγάλη οικονομική ακμή.

Όταν ξεσπά η επανάσταση του 1821 τα πλοία του Καστελλόριζου ενώνονται με τον υπόλοιπο ελληνικό στόλο και πετυχαίνουν σημαντικά πλήγματα στους Τούρκους. Όμως η συνθήκη του 1830 για τη σύσταση του ελληνικού κράτους δυστυχώς δεν περιλαμβάνει τα Δωδεκάνησα. Έτσι το Καστελλόριζο θα χρειαστεί να κάνει υπομονή άλλον ένα αιώνα και να υποστεί ακόμα δυο κατακτητές, Γάλλους και Ιταλούς, μέχρι το 1948 όταν και ενώνεται οριστικά και αμετάκλητα με την υπόλοιπη Ελλάδα.