Η ιστορία του νομού Θεσσαλονίκης ταυτίζεται ουσιαστικά με την ιστορία της πόλης. Τη Θεσσαλονίκη την ίδρυσε ο στρατηγός Κάσσανδρος, που μετά τον θάνατό του Μεγάλου Αλεξάνδρου παντρεύτηκε την ετεροθαλή αδερφή του για να διεκδικήσει την εξουσία. Προς τιμήν της ίδρυσε πόλη και της έδωσε το όνομά της, Θεσσαλονίκη.

Η Θεσσαλονίκη από την πρώτη στιγμή είχε μεγάλη στρατηγική σημασία. Τον 2ο μ.Χ. αιώνα καταλαμβάνεται από τους Ρωμαίους και λίγο αργότερα, επί Γαλέριου, ορίζεται ως αυτοκρατορική πρωτεύουσα και χτίζεται σε αυτή το περίφημο Γαλεριανό Συγκρότημα. Αργότερα προτάθηκε ως επιλογή για πρωτεύουσα του Ανατολικού Ρωμαϊκού Κράτους, ενώ μετά την ίδρυση της Κωνσταντινούπολης αποκτά τον τίτλο «Συμβασιλεύουσα πόλη».

Από το 1430 και μέχρι το 1912 η Θεσσαλονίκη βρίσκεται υπό Οθωμανική κατοχή. Μέσα σε αυτούς τους 5 αιώνες εδώ θα αναπτυχθεί και μια ιδιαίτερα ακμάζουσα εβραϊκή κοινότητα, πιθανώς η σημαντικότερη σε ολόκληρη την Ευρώπη.

Το 1912 κατά τους Βαλκανικούς πολέμους, η Θεσσαλονίκη ενσωματώνεται στο ελληνικό κράτος. Η Μικρασιατική Καταστροφή και οι ανταλλαγές πληθυσμών μεταξύ Ελλάδας και Τουρκίας θα ενισχύσουν καθοριστικά το ελληνικό στοιχείο στην πόλη, ενώ το Ολοκαύτωμα στο οποίο προχώρησαν τα ναζιστικά στρατεύματα κατά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο σχεδόν θα εξαλείψει την μεγάλη εβραϊκή κοινότητα της πόλης.

Από την ένταξή της στο ελληνικό κράτος, η Θεσσαλονίκη είναι η δεύτερη μεγαλύτερη πόλη στην Ελλάδα, μια πόλη τόσο σημαντική ώστε της έχει ατύπως απονεμηθεί ο μοναδικός στον κόσμο τίτλος «Συμπρωτεύουσα».