Η περιοχή του Κιλκίς, όπως φανερώνουν τα ευρήματα, κατοικείται ήδη από την προϊστορική εποχή. Κατά την αρχαιότητα εδώ κατοικούσαν οι Παίονες, η συμμετοχή των οποίων στον Τρωικό Πόλεμο αναφέρεται από τον Όμηρο.

Με την ανάδειξη του βασιλείου της Μακεδονίας, το Κιλκίς θα ενσωματωθεί σε αυτό και στη συνέχεια θα ακολουθήσει τη μοίρα της υπόλοιπης περιοχής περνώντας διαδοχικά στα χέρια Ρωμαίων και Βυζαντινών. Το Κιλκίς θα δεχθεί σε αυτό το διάστημα αρκετές επιδρομές από τους Βούλγαρους, ενώ κατά τον 14ο αιώνα θα αποτελέσει τμήμα της Οθωμανικής αυτοκρατορίας.

Το 1821 με το ξέσπασμα της Ελληνικής Επανάστασης ξεσηκώνεται και το Κιλκίς με αποτέλεσμα να υπάρξουν αντίποινα από τους Τούρκους με καταστροφές χωρίων και λεηλασίες. Όσο διαφαίνεται η επερχόμενη κατάρρευση της Οθωμανικής αυτοκρατορίας, τόσο αυξάνονται και οι αντιπαραθέσεις μεταξύ Ελλήνων και Βουλγάρων για την κυριαρχία στην περιοχή, αντιπαραθέσεις που κορυφώνονται με τον Μακεδονικό Αγώνα. Τελικά κατά τους Βαλκανικούς Πολέμους ο ελληνικός στρατός θα απελευθερώσει το Κιλκίς που θα ενσωματωθεί στο ελληνικό κράτος.

Κατά τον Α’ Παγκόσμιο Πόλεμο, εδώ θα γίνει μια από τις πιο καθοριστικές μάχες του πολέμου, η μάχη του Σκρα, ενώ οι ανταλλαγές πληθυσμών και το κύμα προσφύγων μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή θα δώσουν στην περιοχή αμιγώς ελληνικό χαρακτήρα και θα οδηγήσουν σε σημαντική ανάπτυξη.