Με βάση τα ευρήματα η περιοχή των Γρεβενών φαίνεται ότι (αραιο)κατοικείται ήδη από την παλαιολιθική εποχή.

Τα Γρεβενά λόγω της γεωμορφολογίας τους δεν προσφέρονταν για την ίδρυση μεγάλων πόλεων παρά μόνο μικρών χωριών. Όντας μια από τις φτωχότερες περιοχές στον ελλαδικό χώρο, τα Γρεβενά δεν προσέλκυαν ποτέ τα βλέμματα των κατακτητών και απλά υποτασσόντουσαν σε όποιον εξουσίαζε την ευρύτερη περιοχή. Έτσι τα Γρεβενά θα βρεθούν διαδοχικά υπό Μακεδονική, Ρωμαϊκή και Βυζαντινή κατοχή ενώ κατά τον 14ο αιώνα μ.Χ θα κατακτηθούν από την Οθωμανική Αυτοκρατορία και αρχικά θα ενταχθούν στο πασαλίκι των Ιωαννίνων και αργότερα στο σαντζάκι των Σερβίων.

Κατά τη διάρκεια της Ελληνικής Επανάστασης του 1821 τα Γρεβενά θα εξεγερθούν χωρίς επιτυχία ενώ η πολυπόθητη απελευθέρωση από τους Τούρκους και η ενσωμάτωσή τους στην Ελλάδα θα γίνει πραγματικότητα το 1912 με τον Α’ Βαλκανικό Πόλεμο. Κατά τον Β’ Παγκόσμιο Πόλεμο, η ευρύτερη περιοχή των Γρεβενών και η Πίνδος θα γίνουν πεδία σημαντικών μαχών.