Η περιοχή του Έβρου σύμφωνα με τα ευρήματα κατοικείται ήδη πιθανότατα από την παλαιολιθική εποχή και σίγουρα από τη νεολιθική. Κατά την αρχαιότητα ο Όμηρος αναφέρει τους κατοίκους της περιοχής ως συμμάχους της Τροίας. Ο Δαρείος κατά την εκστρατεία του εναντίον των Ελλήνων έχτισε ισχυρό οχυρό στο Δορίσκο, ενώ αργότερα η περιοχή θα καταληφθεί από τους Μακεδόνες και αργότερα τους Ρωμαίους.

Κατά τα ρωμαϊκά χρόνια στην περιοχή θα ιδρυθεί η Τραϊανούπολη από τον Ρωμαίο αυτοκράτορα Τραϊανό, μια πόλη που θα ακμάσει τόσο κατά τη ρωμαϊκή όσο και κατά τη βυζαντινή εποχή. Λόγω της γειτνίασης με την Κωνσταντινούπολη, η περιοχή του Έβρου αποκτά μεγάλη στρατηγική σημασία και χτίζονται μια σειρά από οχυρά όπως το Κάστρο Διδυμοτείχου και το Βυζαντινό Κάστρο Πυθίου.

Από τον 14ο αιώνα και μετά , η περιοχή θα περάσει στα χέρια της Οθωμανικής αυτοκρατορίας η οποία θα διατηρήσει το έλεγχό της μέχρι το τέλος του Α’ Παγκοσμίου Πολέμου. Με τη συνθήκη των Σεβρών η περιοχή που σήμερα αποτελεί το νομό Έβρου θα ενταχθεί στο ελληνικό κράτος και μέχρι σήμερα θα αποτελεί τα ανατολικά χερσαία σύνορά του, με φυσικό όριο τον ποταμό Έβρο.