Η περιοχή των Τρικάλων κατοικείται ήδη από την παλαιολιθική εποχή , όπως φανερώνουν τα ευρήματα στο πανέμορφο σπήλαιο της Θεόπετρας. Κατά την αρχαιότητα στη θέση όπου βρίσκονται τα σημερινά Τρίκαλα βρισκόταν η αρχαία Τρίκκη. Η Τρίκκη ήταν σημαντική πόλη στην περιοχή γνωστή για το Ασκληπιείο της, ένα από τα αρχαιότερα στην Ελλάδα. Μάλιστα η πόλη διεκδικεί με αξιώσεις τον περίφημο Ασκληπιό, τον πρωτοπόρο της ιατρικής, που θεωρείται τέκνο της Τρίκκης. Ο Ασκληπιός κατά κάποιους ήταν θεός και κατά άλλους ένας από τους ικανότερους θεραπευτές της εποχής που θεοποιήθηκε μετά το θάνατό του. Όπως και να έχει, Η Τρίκκη χάρη στον Ασκληπιό συγκέντρωνε επισκέπτες από όλο τον ελλαδικό χώρο που έρχονταν εδώ για να θεραπευτούν. Σύμφωνα δε με τον Όμηρο, τα τέκνα του Ασκληπιού Μαχάων και Ποδαλείριος ακολούθησαν την αποστολή της Τρίκκης μαζί με τους Αχαιούς στον Τρωικό πόλεμο ως γιατροί.

Η Τρίκκη και ολόκληρη η περιοχή ενώθηκαν με τους Μακεδόνες και ακολούθησαν τον Μέγα Αλέξανδρο στην εκστρατεία του. Όταν έγινε η ρωμαϊκή εισβολή (2ος π.Χ. αιώνας), εδώ υπήρξε μια από τις τελευταίες εστίες αντίστασης και γι αυτό μετά την επικράτηση των Ρωμαίων η περιοχή γνώρισε καταστροφές και ερήμωση.

Κατά τα βυζαντινά χρόνια η Τρίκκη παίρνει το σημερινό της όνομά Τρίκαλα. Ολόκληρη η περιοχή αποτέλεσε στόχο επιδρομών για πάνω από χίλια χρόνια και πέρασε από διάφορες σφαίρες επιρροής. Βυζαντινοί, Φράγκοι ακόμα και Σέρβοι εναλλάσσονται στην ηγεσία της, μέχρι να κυριαρχήσει οριστικά στην περιοχή και στην υπόλοιπη Ελλάδα η Οθωμανική Αυτοκρατορία.

Τα Τρίκαλα απελευθερώθηκαν προσωρινά από τους Τούρκους το 1881, όμως μετά τον λεγόμενο «ατυχή πόλεμο» το 1897 για ένα χρόνο βρίσκονται ξανά υπό τουρκική κυριαρχία, μέχρις ότου το 1898 να αποτελέσουν οριστικά και αμετάκλητα μέρος του ελληνικού κράτους.