Κατά την αρχαιότητα, στο σημείο όπου βρίσκεται η σημερινή Πρέβεζα δεν υπήρχε πόλη, με γνωστότερη πόλη στην περιοχή την αρχαία Κασσώπη. Το 31 π.Χ. γίνεται στο Άκτιο η περίφημη ναυμαχία του Ακτίου, που αλλάζει τον ρου της ιστορίας για την περιοχή. Μετά την επικράτηση του Οκταβιανού επί του Μάρκου Αντώνιου, ιδρύεται η αρχαία Νικόπολη η οποία θα αποτελέσει εμπορικό και διοικητικό κέντρο της περιοχής για πολλούς αιώνες.

Η πόλη της Πρέβεζας θα ιδρυθεί περί τον 11ο μ.Χ. αιώνα, αρχικά ως ψαροχώρι και με την εγκατάλειψη της Νικόπολης θα αναδειχθεί εκείνη σε βασικό κέντρο της περιοχής.

Αργότερα η περιοχή της Πρέβεζας θα ενταχθεί στο Δεσποτάτο της Ηπείρου και το 1452 θα την καταλάβουν οι Τούρκοι. Η Πρέβεζα θα αποτελέσει πεδίο αντιπαράθεσης για Ενετούς και Τούρκους για τους επόμενους αιώνες, ενώ από το 1807 έως το 1822 θα περάσει στα χέρια του Αλή Πασά των Ιωαννίνων. Έχει προηγηθεί το 1798 ο «Χαλασμός της Πρέβεζας», η επικράτηση του Αλή Πασά επί των Γάλλων υπερασπιστών και η σφαγή των χριστιανών κατοίκων. 

Ο Αλή Πασάς θα οχυρώσει την πόλη βελτιώνοντας τα υπάρχοντα ή χτίζοντας νέα κάστρα, όμως ο βίαιος θάνατός του θα επαναφέρει την Πρέβεζα στην Οθωμανική Αυτοκρατορία. Το 1912 θα την απελευθερώσει ο ελληνικός στρατός και θα ενσωματωθεί επιτέλους στο ελληνικό κράτος.