Σύμφωνα με τους αρχαιολόγους η Φολέγανδρος κατοικείται ήδη από το 3000 π.Χ., ενώ πρώτοι κάτοικοι θεωρούνται οι Κάρες. Το νησί λέγεται ότι πήρε το όνομά του από τον Φολέγανδρο, το γιό του Μίνωα, όταν οι Κρήτες ίδρυσαν εδώ αποικία.

Κατά τον 5ο π.Χ. αιώνα η Φολέγανδρος εμφανίζεται να καταβάλει φόρο υποτέλειας στην Αθήνα, χωρίς να ανήκει στην Αθηναϊκή Συμμαχία. Στη συνέχεια η Φολέγανδρος ακολουθεί την ιστορική μοίρα των υπολοίπων Κυκλάδων περνώντας διαδοχικά στα χέρια Μακεδόνων, Ρωμαίων και Βυζαντινών. Κατά τη διάρκεια της Φραγκοκρατίας η Φολέγανδρος αρχικά περνάει στα χέρια των Ενετών, ως τμήμα του δουκάτου της Νάξου. Τότε χτίζεται και ο οικισμός του Κάστρου για να προστατευτούν οι κάτοικοι από τις συχνές πειρατικές επιδρομές. Όμως το 1566 το νησί έχει σχεδόν ερημώσει εξαιτίας τον πειρατών, ενώ λίγο αργότερα θα το καταλάβουν οι Τούρκοι. Μάλιστα το 1715 ο Τζανούμ Πασάς θα αποδειχθεί χειρότερος από τους πειρατές λεηλατώντας και καταστρέφοντας τη Φολέγανδρο.

Με την Ελληνική Επανάσταση το 1821, η Φολέγανδρος θα αποτελέσει από την πρώτη στιγμή τμήμα του νεοσύστατου ελληνικού κράτους.